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09 may 2016

CANAGLIFLOCINA

La EMA (Agencia Europea Medicamento) ha iniciado la revisión de CANAGLIFLOCINA tras detectar aumento de amputaciones de MMII en un ensayo clínico aun en marcha. Así mismo incluimos nuestras consideraciones y recomendaciones respecto a los pacientes afectados por esta Nota.
 

Nota 9/2016: Canagliflozina: posible incremento del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores.

Es conocido que los pacientes diabéticos mal controlados o con problemas cardiovasculares tienen mayor riesgo de infecciones y ulceraciones en EEII, que pueden acabar en amputaciones.

Canagliflozina es un antidiabético perteneciente al grupo de los inhibidores del SGLT-2. Inhibiendo este cotransportador sodio-glucosa, reduce la reabsorción renal de glucosa, aumentando su eliminación en orina, y por tanto reduciendo la glucemia. En Europa esta comercializado por procedimiento centralizado en 2013 y 2014 bajo el nombre de Invokana®, y Vokanamet® (asociado a metformina); por lo tanto se trata de un medicamento de especial control médico. Otros medicamentos del mismo grupo son dapagliflozina y empagliflozina.

En el ensayo clínico CANVAS se ha detectado:

  1.   Aumento de la incidencia de amputación no traumática de EEII con canaglifozina respecto a placebo.

  2.   Localización más frecuente en los dedos de los pies.

  3.   No parece haber factores de riesgo predisponentes, ni ser dosis dependiente.

  4.   Mecanismo desconocido, pero posible papel importante de deshidratación y depleción de volumen.

Por ello la Agencia recomienda vigilar a los pacientes tratados con canaglifozina, hasta que finalice la revisión europea iniciada por la EMA. La EMA también informa que su Comité de Farmacovigilancia va a pedir datos a los otros inhibidores de la SLGT2, para decidir si extiende o no la revisión a todo el grupo.

Consideraciones y recomendaciones de la Unidad de Farmacología Clínica/Centro de Farmacovigilancia:

1.      La eficacia de canagliflozina se valoró en 9 ensayos pivotales, en monoterapia o combinada, siendo la variable principal las cifras de hemoglobina glicosilada a las 18, 26 o 52 semanas (IPT de la AEMPS del pasado 16/3/2016). Ni en los ensayos individuales, ni en un posterior metaanálisis de seguridad cardiovascular se detectó este riesgo. Pero como máximo todos tenían periodos de tratamiento a largo plazo de hasta 78 semanas.
2.      Lo relevante es que este posible aumento de riesgo de amputación se ha se ha detectado en el contexto de un ensayo clínico de seguridad cardiovascular aun en marcha, ensayo denominado CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study) que todavía está en curso.
  1. - El CANVAS es un ensayo clínico a largo plazo que todavía está en marcha: se inició en 2009, teniendo previsto inicialmente un seguimiento de 9 años. Es aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y riesgo cardiovascular de canagliflocina (100mg o 300mg) en comparación con placebo en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Se han incluido 4.330 pacientes en proporción 1-1-1 en las 3 ramas de tratamiento.
  2. - El CANVAS se diferencia de los ensayos pivotales en que es un ensayo clínico de seguridad cardiovascular (recoge acontecimientos cardiovasculares mayores), y en su larga duración ya que es un ensayo a largo plazo, en el que los pacientes llevan a fecha actual un seguimiento medio de 4,5 años.
  3. - El aumento de la incidencia de amputación de EEII se ha detectado con canafloxacina 100mg y 300mg (3,3% y 2,4%) respecto a placebo (1,3%). La incidencia anual de amputación fue de 7,3/1000 pacientes-año con 100mg, 5,4/1000 pacientes-año con 300mg, y 3/1000 pacientes-año con placebo.
3.      También se ha visto un aumento de incidencia de amputaciones con canagliglozina respecto a placebo en otro ensayo de seguridad similar, más reciente puesto que ha empezado en enero de 2014, el CANVAS-R  (Study of the effects of canagliflozin on renal endpoints in adult participants with type 2 diabetes mellitus).
  1. - En el CANVAS-R la variable principal es la progresión de albuminuria, aunque también se recogen acontecimientos cardiovasculares. Se ha incluido 5813 pacientes y tiene una duración prevista de seguimiento de 3,5 años.
  2. - En el CANVAS-R  también se ha detectado un aumento de amputaciones con canagliflozina (7/1000) respecto a placebo (5,3/1000). Este aumento no es significativa, pero el seguimiento de los pacientes aun es muy corto, con una media de seguimiento que no llega al año (0,75 años).

4.      Hay que destacar que el perfil del paciente en ambos ensayos clínicos es similar:  pacientes mal controlados y con riesgo cardiovascular elevado, definido este como pacientes que han padecido previamente un evento cardiovascular, o que presentan 2 o más factores de riesgo cardiovascular.
5.      Recomendaciones de la Unidad:

-          Como con cualquier otro medicamento nuevo de especial vigilancia (triangulo negro invertido) involucrado en alertas de seguridad,  nuestra recomendación es evitar en lo posible su uso, puesto que suele haber otras alternativas terapéuticas más seguras. Conviene recordar que los inhibidores del SLGT-2 como grupo ya están implicados en casos graves de cetoacidosis diabética (Notas 2/2016 y 7/2015). 

-          En base a los datos concretos de esta alerta:

  1.      Dado que el aumento de amputaciones solo se ha visto en los ensayos CANVAS y CANVAS-R, ensayos en los que solo se incluían pacientes con riesgo cardiovascular elevado, recomendamos no utilizarlo en pacientes con antecedente de evento cardiovascular, ni en pacientes que presentan 2 o más factores de riesgo cardiovascular.
  2.      La eliminación aumentada de glucosa por orina produce una diuresis osmótica. En este contexto la deshidratación y depleción de volumen parece favorecer estos eventos. Por tanto, recomendamos no usarlo en pacientes que utilicen diuréticos, ni en pacientes en que no se pueda asegurar una hidratación adecuada (ancianos, etc.).
  3.      Hasta que no se aclare si el resto de inhibidores de SLGT-2 comparten o no este riesgo, no recomendamos utilizar dapagliflozina ni empagliflozina como alternativa.

 -          Consideramos esta alerta dentro del Programa Discrepacia Zero, ya que afecta a la seguridad clínica de los pacientes. En breve os enviaremos los listados de pacientes en tratamiento con canagliflozina para facilitaros su revisión.

Las notas íntegras las podéis consultar en la Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Para finalizar y como siempre, os recordamos la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas a medicamentos, en especial las graves y a medicamentos nuevos. Las podéis notificar a través de la tarjeta amarilla en formato electrónico que está disponible en las Web de vuestros hospitales y de atención primaria, en formato papel, o contactando directamente con el Centro por teléfono.

 

Centro de Farmacovigilancia de Cantabria - Unidad de Farmacología Clínica de Atención Primaria
Gerencia de Atención Primaria. Servicio Cántabro de Salud
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Tel: 942 321 538   Fax: 942 321 485  (aún no operativos; contactad a través del teléfono de la GAP)